腸道內的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾?。òò┌Y）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。

改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預方式。有證據表明在開(kāi)始飲食干預后5天內，腸道微生物就會(huì )發(fā)生顯著(zhù)變化。

說(shuō)到腸道菌群，你能想到的可能主要就是促進(jìn)消化，但是近年來(lái)隨著(zhù)科學(xué)研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現，腸道菌群遠沒(méi)有想象中的那么簡(jiǎn)單。

微生物——這一35億年前就出現的古老生物群，自人類(lèi)誕生之初就在人類(lèi)的消化道與人類(lèi)處于進(jìn)化共生關(guān)系。腸道的微生物組（gut microbiome,GM）實(shí)際上包含的不僅僅有細菌，還包括了病毒、真菌、酵母菌、原蟲(chóng)等等，人體中的腸道微生物可以多達100萬(wàn)億個(gè)，它們左右著(zhù)我們的健康，影響了我們許多生理過(guò)程包括消化、新陳代謝、認知以及免疫系統的發(fā)育和功能。有時(shí)甚至會(huì )影響癌癥的發(fā)生。

腸道微生物與癌癥

近年來(lái)，有多種細菌被發(fā)現通過(guò)危害腸道微生物生態(tài)進(jìn)而促進(jìn)大腸癌的發(fā)病。這些菌種包括但不限于具核梭桿菌、解沒(méi)食子酸鏈球菌、脆弱擬桿菌的腸毒性菌株，聚酮合成酶陽(yáng)性(PKS+ve)的大腸桿菌菌株，糞腸球菌和厭氧消化鏈球菌。它們與腫瘤增殖有關(guān)，誘導促炎狀態(tài)和逃避抗腫瘤免疫。

講到腸道微生物群對癌癥的影響，大部分人的印象可能是某些有害的腸道細菌產(chǎn)生了毒素進(jìn)而促進(jìn)了腸癌的逐步發(fā)生。事實(shí)上腸道內的微生物會(huì )通過(guò)幾種標志性機制影響宿主免疫和對癌癥治療的反應。包括：（1）對腸道中其他微生物的影響，導致生態(tài)系統發(fā)生變化；（2）對腸壁的影響，包括腸細胞（誘導自噬和細胞凋亡）和腸道相關(guān)淋巴組織；（3）感知輔助信號的模式識別受體的局部或全身刺激；（4）通過(guò)腸道激素分泌產(chǎn)生全身神經(jīng)內分泌作用；（5）通過(guò)多胺和B族維生素合成產(chǎn)生全身代謝作用；（6）誘導針對與腫瘤相關(guān)抗原交叉反應的微生物抗原的免疫反應。

其中最為人熟知的是具核梭桿菌。具核梭桿菌本身是一種定植于口腔中的細菌。原本從口腔到腸道，物理距離非常遠，路途中又有胃酸和膽汁作為化學(xué)障礙，形成口腔—腸道屏障。但是因為某些原因，比如胃酸降低，讓口腔微生物群大量轉移到了腸道。與健康人相比，結直腸癌患者的腫瘤組織和糞便中普遍存在具核梭桿菌的細胞核。體外試驗和小鼠模型都揭示了具核梭桿菌促進(jìn)結直腸癌細胞增殖的作用；具核梭桿菌還可以通過(guò)另一種粘附素Fap2與抑制性免疫受體TIGIT結合來(lái)抑制腫瘤浸潤淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞的細胞毒性功能，從而抑制免疫監視；甚至還能在促進(jìn)腫瘤對化療耐藥性方面發(fā)揮作用，一項大型隊列研究表明，具核梭桿菌的豐度與總生存期（OS）降低有關(guān)。

而不同年齡的散發(fā)性大腸癌，其腸道微生物組的特征也可能有所差異。近期復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院的馬延磊教授領(lǐng)銜團隊在國際胃腸肝病學(xué)界頂級雜志《Gut》上發(fā)表的最新研究，首次揭示了發(fā)病年齡小于50歲的青年腸癌（早發(fā)性腸癌）與發(fā)病年齡大于50歲的老年腸癌（遲發(fā)性腸癌），在腸道菌群譜、代謝譜、細菌酶基因譜改變等方面存在顯著(zhù)差異。青年腸癌多組學(xué)特征主要表現為致病菌普氏梭桿菌富集、紅肉飲食相關(guān)細菌富集以及色氨酸、膽汁酸和膽堿代謝的增加；由紅肉飲食相關(guān)菌、膽堿代謝物和細菌膽堿代謝酶構成的反應途徑激活，可能是青年腸癌發(fā)病的潛在干預靶點(diǎn)。另一方面，老年腸癌的特征則表現為具核梭桿菌富集、短鏈脂肪酸過(guò)度消耗、乙酸/乙醛代謝向乙酰輔酶A代謝轉變。

腸道內的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾?。òò┌Y）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，不同健康狀況下，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。這是由全身免疫成分與炎癥標志物、組織免疫和腫瘤免疫以及腸道和腫瘤微生物群之間的動(dòng)態(tài)相互作用介導的。健康人群全身和組織免疫功能良好，系統炎癥狀態(tài)最低，腸道微生物組的多樣性和功能豐富，組織上的微生物組密度較低而且都是非致病性的；而到了進(jìn)展期癌癥則與之截然相反，免疫功能低下，腸道微生物組多樣性和功能均非常差，腸道和組織都出現了大量的致病微生物。

不同健康狀況下腸道與組織中微生物的影響。來(lái)源：PARK E M,CHELVANAMBI M,BHUTIANI N,et al.Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J].Nature Medicine,2022,28(4):690-703.

組織駐留和腫瘤內微生物——是敵還是友？

除了腸道以外，其他生態(tài)部位的微生物也會(huì )對宿主的生理產(chǎn)生影響。腫瘤微環(huán)境（TME）是微生物生長(cháng)的一個(gè)有吸引力的生態(tài)環(huán)境。一個(gè)多世紀以來(lái)，已經(jīng)在癌癥患者的腫瘤中發(fā)現了微生物，現在，新一代測序（NGS）技術(shù)的進(jìn)步使人們對實(shí)體惡性腫瘤中腫瘤內微生物組的局部多樣性和功能相關(guān)性有了更多的了解。然而，微生物在腫瘤當中發(fā)揮著(zhù)什么樣的作用仍無(wú)法完全確定，因為某些微生物似乎促進(jìn)了腫瘤發(fā)生，而另一些微生物則通過(guò)充當免疫佐劑來(lái)幫助抗腫瘤免疫反應。

為什么機體的組織和腫瘤當中會(huì )發(fā)現有微生物呢？事實(shí)上，腫瘤和癌前病變是特別適宜微生物定植和持續存在的環(huán)境?？焖傺苌珊湍[瘤壞死有助于形成高度缺氧和營(yíng)養豐富的腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境可以支持兼性和/或厭氧細菌菌株的定植。這些微生物可以通過(guò)多種機制影響癌癥的發(fā)展、進(jìn)展、治療反應和抗腫瘤免疫。首先，組織駐留的微生物可以通過(guò)改變宿主基因組的各個(gè)方面來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。其次，組織駐留的微生物可以通過(guò)在組織內誘導促腫瘤炎癥環(huán)境來(lái)促進(jìn)腫瘤形成。最后，微生物代謝的副產(chǎn)品也可能導致致癌。次級代謝物，如次級膽汁酸：石膽酸和脫氧膽酸及其分解代謝物，如乙酸和丁酸，在幾種癌癥模型中均通過(guò)增強上皮—間質(zhì)轉化或細胞增殖而發(fā)揮致癌作用。脫氧膽酸與結直腸癌、肝細胞癌和食道癌有關(guān)，在高脂飲食時(shí)產(chǎn)生的水平增加，這進(jìn)一步為某些高風(fēng)險飲食與癌癥發(fā)展的關(guān)聯(lián)提供了機制基礎。

另一方面，瘤內微生物也可能支持抗腫瘤免疫。在不同情況下，瘤內微生物相關(guān)分子模式（microorganism-associated molecular patterns,MAMPs）對腫瘤內一些信號通路的激活已經(jīng)被證實(shí)對腫瘤病變具有免疫監視增強的作用。

因此是敵還是友？可能還是需要根據具體的環(huán)境進(jìn)行分析。

我們該怎么辦？

無(wú)論是健康人群還是已經(jīng)得病的患者，其實(shí)最關(guān)心的是我們該如何做來(lái)改善腸道菌群。人們總是想著(zhù)“吃一些”什么來(lái)實(shí)現改變，如服用傳統的益生菌。這些益生菌通常來(lái)自一個(gè)狹窄的屬，主要包括乳桿菌和雙歧桿菌，但是臨床證據似乎提示服用這些益生菌并未帶來(lái)任何顯著(zhù)的健康益處，尤其是在健康個(gè)體中。

因此，改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預方式。飲食的改變可以改變腸道微生物組的組成，有證據表明在開(kāi)始飲食干預后5天內，腸道微生物就會(huì )發(fā)生顯著(zhù)變化。盡管我們攝入的所有東西都有可能改變我們腸道微生物組的組成，但科學(xué)家們更多地將注意力集中在關(guān)于膳食纖維、益生元、多酚、發(fā)酵食品、動(dòng)物肉類(lèi)及甜味劑和防腐劑。

常識告訴我們，膳食纖維、益生元、多酚這類(lèi)食物通常是“對身體好的”，而多吃動(dòng)物肉類(lèi)、甜味劑和防腐劑“對身體不好”。事實(shí)上，腸道微生物組的許多研究進(jìn)展也給這些“常識”提供了大量的佐證。

膳食纖維是一種多糖，既不被胃腸道消化吸收，也不產(chǎn)生能量，但是腸道微生物組會(huì )作用于膳食纖維，促進(jìn)代謝，如短鏈脂肪酸。過(guò)低的膳食纖維攝入會(huì )導致脂肪酸的生產(chǎn)減少，進(jìn)而讓腸道微生物組轉而使用其他營(yíng)養物質(zhì)，從而產(chǎn)生可能對腸道有害的代謝產(chǎn)物。美國腸道計劃推薦人們每周食用超過(guò)30種的植物，才能保證擁有最健康、最多樣的腸道菌群。

多酚是含有一個(gè)以上酚羥基的化合物，是植物化學(xué)物質(zhì)中最大的一類(lèi)。它們大量存在于各種各樣的食物中，例如五顏六色的水果、蔬菜、藥草、種子、谷物、咖啡、茶、可可和葡萄酒中。酚類(lèi)化合物及其代謝物被認為通過(guò)調節腸道微生物平衡并同時(shí)抑制病原體而有助于有益的胃腸道健康。有研究發(fā)現，食用從可可提取出的多酚物質(zhì)與血漿高密度脂蛋白升高以及甘油三酯和C反應蛋白的降低有關(guān)，也有研究注意到在食用水果、種子、紅酒和茶多酚之后致病性的梭菌數有所降低。

現在已經(jīng)證實(shí)了每天每多攝入100g紅肉或者50g加工肉，腸癌風(fēng)險就會(huì )增加15—20%。食用植物蛋白會(huì )增加腸道短鏈脂肪酸水平，進(jìn)而促進(jìn)腸道微生物組向好的方向發(fā)展，而隨著(zhù)動(dòng)物肉類(lèi)的食用增加，研究也發(fā)現耐膽汁的厭氧菌如擬桿菌、另枝菌和嗜膽菌增加，進(jìn)而讓腸道微生物組向著(zhù)不好的方向發(fā)展。

甜味劑的使用目前已經(jīng)非常廣泛，能夠作為糖的替代品又不會(huì )提供過(guò)多卡路里，目前甜味劑普遍被認為是安全的。但是也有一些動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現甜味劑表現出了微生物組擾動(dòng)和葡萄糖耐受不良。三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精已被證明會(huì )破壞人類(lèi)和動(dòng)物模型中的微生物組平衡和多樣性；食品中常用的乳化劑，也在一些動(dòng)物模型中被發(fā)現影響了腸道菌群的多樣性，導致擬桿菌和疣微菌減少，促炎變形菌增多。

對于腸道微生物組及其對腫瘤的影響，科學(xué)家的探索才剛剛起步，隨著(zhù)新技術(shù)的應用以及更加深入的研究，科學(xué)家們一定會(huì )通過(guò)腸道微生物組，進(jìn)一步優(yōu)化目前腫瘤的預防和治療的策略，讓人們真正從科學(xué)研究的碩果中獲益。

（作者周昌明，系復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院腫瘤預防部公共衛生主管醫師，流行病學(xué)博士）

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