人體是由自身細胞及共生的大量微生物細胞所共同組成的復雜共生生命體。人體腸道微生物數量龐大、種類(lèi)繁多，被稱(chēng)為“第二基因組”。在人體微生物組學(xué)中，96-99%的微生物聚集在胃腸道，腸道微生物與機體健康有著(zhù)極為密切的聯(lián)系。

本文，我們整理了腸道微生物行業(yè)的產(chǎn)業(yè)現狀，包括腸道微生物的應用場(chǎng)景、產(chǎn)業(yè)化政策以及國內專(zhuān)注于或重點(diǎn)布局在腸道微生物業(yè)務(wù)的企業(yè)。不足之處，歡迎留言補充。

了解腸道微生物

腸道微生物指動(dòng)物腸道中存在的數量龐大的微生物，這群微生物依靠動(dòng)物的腸道生活，同時(shí)幫助寄主完成多種生理生化功能。腸道不僅是人體消化吸收的重要場(chǎng)所，同時(shí)也是最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發(fā)揮著(zhù)極其重要的作用。

人體腸道為微生物提供了良好的棲息環(huán)境，成人腸道內的微生物數量高達10^14個(gè)，接近人體體細胞數量的10倍；質(zhì)量達到1.2kg，接近人體肝臟的質(zhì)量；其包含的基因數目約是人體自身的100倍，具有人體自身不具備的代謝功能。

近年來(lái)，腸道微生物研究已成為生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。微生物組研究技術(shù)迅猛發(fā)展，使得進(jìn)一步了解腸道微生物與人類(lèi)集體的系統發(fā)育以及健康的關(guān)系成為可能。

早在1886年，科學(xué)家開(kāi)始發(fā)現大腸桿菌及其對消化的作用。1907年，Metchnikoff提出著(zhù)名的“梅氏假說(shuō)”，認為“酸奶長(cháng)壽”，乳酸菌能抑制腸道腐敗菌生長(cháng)。1965年，Dubos等發(fā)表了大鼠胃部冷凍組織顯微圖像，圖中顯示許多桿狀或球狀的細菌附著(zhù)于胃黏膜上，第一次獲得了腸道微生物存在于胃腸道黏膜中的顯微圖像。隨后逐步出現了對腸道微生物與人體健康關(guān)系的初步探索。1992年，Bocci提出腸道微生物菌群有著(zhù)如同虛擬器官一樣的代謝功能，認為其是“被忽略的人體器官”，研究者們逐步意識到腸道微生物作為一個(gè)整體對宿主腸道的重要性。

20世紀末，分子生物學(xué)理論逐漸豐富，許多基于分子生物學(xué)理論的研究手段應運而生并進(jìn)入飛速發(fā)展時(shí)期，更多的分子研究手段被應用至腸道微生物的研究，為進(jìn)一步探索其組成、功能提供了可能。近年來(lái)，隨著(zhù)全球微生物組計劃的實(shí)施以及宏基因組學(xué)、宏轉錄組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物的研究也越來(lái)越深入。

應用場(chǎng)景

01腸道微生物與消化代謝

腸道是消化吸收的重要場(chǎng)所，腸道微生物對這一過(guò)程起著(zhù)重要的調節作用。在盲腸和上行結腸中，碳水化合物發(fā)酵，微生物快速增長(cháng)；而在橫結腸和下行結腸中氨基酸發(fā)酵，微生物增長(cháng)速度變緩。腸道微生物的基因組中存在許多編碼碳水化合物活性酶的基因等，可幫助宿主消化糖類(lèi)。作為機體代謝的重要參與者，腸道微生物不僅能合成多種人體生長(cháng)發(fā)育所必需的維生素(如雙歧桿菌、乳酸桿菌可以合成維生素B1、B2、B6和B12，以及維生素K和葉酸等)，還能促進(jìn)礦物元素的吸收，幫助消化代謝。

02腸道微生物與疾病

腸道微生物除了具有調節消化代謝的作用，還與糖尿病、心血管疾病、肥胖癥、腎結石等多種疾病緊密關(guān)聯(lián)。

動(dòng)脈粥樣硬化患者，柯林斯氏菌豐富，并且發(fā)現患者腸道中的細菌更容易合成肽聚糖，激活中性粒細胞以及促進(jìn)促炎因子的釋放。對心力衰竭患者的腸道微生物經(jīng)行檢測，發(fā)現其腸道內的細菌（尤其是革蘭氏陰性菌）以及真菌（尤其是念珠均屬）的量遠遠超過(guò)常人，腸道內的滲透性增加，促進(jìn)了心力衰竭的進(jìn)程。

研究人員還發(fā)現腸道微生物的群落結構與肥胖癥相關(guān)，肥胖癥會(huì )導致微生物多樣性降低。肥胖者的腸道菌群恢復到健康狀態(tài)可改善與肥胖相關(guān)的病癥并幫助維持健康的體重?？茖W(xué)家在具有相同遺傳背景的、喂食低脂肪食物的無(wú)菌小鼠中移植了肥胖者腸道菌群，相比于未移植的對照小鼠，移植后的小鼠出現了肥胖癥，相對應的，移植了瘦人腸道菌群的小鼠變瘦。如果把肥胖小鼠的腸道菌群移植給瘦小鼠，原先的瘦小鼠也會(huì )出現肥胖，同時(shí)攜帶肥胖者與瘦人菌群的小鼠，體重的增加以及和肥胖相關(guān)代謝表型的形成受到了抑制。

草酸桿菌的定植與草酸鈣形成結石的風(fēng)險降低表現出70%的關(guān)聯(lián)度。草酸桿菌可在腸道中代謝草酸鹽。缺乏草酸桿菌可能會(huì )導致結腸吸收草酸鹽增加，造成尿中草酸鹽積累，容易導致結石的形成。

03腸道微生物與免疫

早期B細胞發(fā)育可發(fā)生在腸固有層，受到共生微生物和腸免疫球蛋白庫細胞外信號的調節。實(shí)驗表明，當無(wú)菌小鼠接觸了微生物菌群，微生物在體內定植，腸固有層中特異性表達Igλ和Igk的B細胞的比例將會(huì )增加，從而影響B(tài)細胞的發(fā)育。表達Foxp3轉錄因子的CD4+T調節性T細胞(Tregs)對維持免疫內環(huán)境的穩定具有關(guān)鍵作用。腸道微生物群的孢子形成組分，特別是梭菌屬的IV和XIVa簇可提供富含轉化生長(cháng)因子-β的環(huán)境，影響結腸中Foxp3+Tregs的數量及其功能。常規飼養的小鼠早期以口服方式接種梭菌，成年后會(huì )表現出對大腸炎和全身性免疫球蛋白E反應的抗性，這有可能成為治療自身免疫病和過(guò)敏反應的新方法。

04腸道微生物與精神疾病

腸道正常微生物作為重要的環(huán)境因素影響著(zhù)大腦的發(fā)育和功能。

自閉癥：對大量自閉癥患者的研究發(fā)現，其常伴有胃腸道癥狀，如腹瀉、便秘、嘔吐等；自閉癥患兒腸道微生物的多樣性以及豐度減少，減少程度與自閉癥嚴重程度顯著(zhù)相關(guān)。

帕金森?。≒D）：PD患者伴隨有腸道功能紊亂的癥狀，如便秘和營(yíng)養不良等，20％~29％的PD患者在出現運動(dòng)癥狀的20年前就有便秘癥狀。PD患者糞便中具有抗炎作用的丁酸鹽細菌，如勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅斯氏菌屬顯著(zhù)減少，與促炎作用有關(guān)的細菌相應增加。

產(chǎn)業(yè)化情況

近年來(lái)，國家出臺了一系列重大政策，積極推進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，而腸道微生物作為生物產(chǎn)業(yè)的熱點(diǎn)之一，得到了一定的發(fā)展。

產(chǎn)業(yè)化政策

2016年，國務(wù)院頒發(fā)了《“十三五”國家戰略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃》，開(kāi)展“生物技術(shù)惠民工程”，積極推進(jìn)腫瘤早期篩查及用藥指導等應用示范。發(fā)展和應用新型生物治療技術(shù)，推動(dòng)新型個(gè)體化生物治療標準化、規范化，推動(dòng)食品合成生物工程技術(shù)、食品生物高效轉化技術(shù)、腸道微生物宏基因組學(xué)等關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng )新與精準營(yíng)養食品創(chuàng )制。

同年，啟動(dòng)國家十三五重點(diǎn)研發(fā)計劃《益生菌健康功能與基于腸道微生物組學(xué)的食品營(yíng)養代謝機理研究》，項目總經(jīng)費5000萬(wàn)。該項目匯集17家本領(lǐng)域具有良好研究基礎和條件的單位：中國人民解放軍總醫院、中國科學(xué)院微生物研究、東北農業(yè)大學(xué)、新鄉醫學(xué)院、浙江大學(xué)、華中農業(yè)大學(xué)、華中科技大學(xué)、江南大學(xué)、中國藥科大學(xué)、蘇州海路生物技術(shù)有限公司等。

2017年12月，中國科學(xué)院?jiǎn)?dòng)重點(diǎn)部署項目“人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”暨“中國科學(xué)院微生物組計劃”，由中國科學(xué)院微生物所牽頭，中科院上海生命科學(xué)研究院、生物物理所、昆明動(dòng)物所、生態(tài)環(huán)境研究中心、青島生物能源與過(guò)程所以及協(xié)和醫院在內的14家單位共同參與，投入科研經(jīng)費3000萬(wàn)元，聚焦研究人體腸道微生物組、家養動(dòng)物腸道微生物組、活性污泥微生物組的功能網(wǎng)絡(luò )解析與調節機制，創(chuàng )建微生物組功能解析技術(shù)與計算方法學(xué)，以及建設中國微生物組數據庫與資源庫。

另外，國家863計劃、自然科學(xué)基金和各省部委也對腸道微生態(tài)研究工作給予大力支持。

相關(guān)企業(yè)

國內腸道微生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向包括疾病的診斷、治療、健康檢測、保健品和藥物研發(fā)、檢測、診斷以及治療的應用。

目前我國專(zhuān)注或重點(diǎn)布局在腸道微生物組的企業(yè)有15家左右，大多布局在檢測方面。還有包括深圳未知君生物科技、慕恩生物等微生物組學(xué)大數據、微生物資源發(fā)掘等公司。相關(guān)公司以中小企業(yè)為主，尚未有龍頭企業(yè)出現，代表企業(yè)有量化健康、銳翌生物、譜元科技、弘?？?、諾輝健康、海路生物等。其中，未知君、銳翌生物和諾輝健康在今年分別進(jìn)行了新一輪的融資。

1.量化健康

量化健康是一家微生物檢測解決方案提供商，基于二代高通量測序系統，生產(chǎn)抗素應激水平量化檢測、能量量化檢測等監測產(chǎn)品，主要應用于科研以及健康領(lǐng)域機構，同時(shí)公司還為用戶(hù)提供人體微生物種庫及線(xiàn)性富集技術(shù)服務(wù)。

2016年6月20日，量化健康與基因測序新秀云健康達成合作，聯(lián)合開(kāi)發(fā)和推廣針對精準健康管理的一系列腸道菌群基因檢測產(chǎn)品。

2.銳翌生物

銳翌生物將微生物宏基因組測序作為其特色服務(wù)，直接對某一特定環(huán)境中微生物基因組進(jìn)行分析，從而避免了有些微生物不可培養的問(wèn)題。通過(guò)數學(xué)統計的方法，統計和計算樣品中的各個(gè)微生物的種類(lèi)和豐度以及基因的種類(lèi)和豐度，從而找到某些微生物和人類(lèi)健康狀況（或其他研究性狀）之間的關(guān)聯(lián)。宏基因組是對16S測序的補充與升華，已成為一門(mén)研究熱點(diǎn)。

2016年4月，其旗下公司銳翌基因與國內三代測序龍頭公司武漢未來(lái)組生物科技有限公司達成合作協(xié)議，雙方將利用各自?xún)?yōu)勢，開(kāi)發(fā)基于最新三代測序平臺--Sequel的宏基因組測序和分析流程，共同拓展三代測序技術(shù)在宏基因組學(xué)研究領(lǐng)域的應用。

3.譜元科技

譜元科技專(zhuān)注于微生物檢測，是由一群熱衷技術(shù)的生物極客創(chuàng )立的高科技公司。2016年2月公司估值近2億，已完成首輪融資。打造了一個(gè)微生物檢測與數據分析平臺，建立并保持國際領(lǐng)先的微生物基因大數據采集及數據挖掘、深度分析能力。

4.微基生物

微基生物的研究對象涉及健康、農牧業(yè)、環(huán)境等，包括土壤、糞便、水體、腸道、發(fā)酵物、人體微生物等各類(lèi)樣本，提供腸道微生物多樣性分析的整體科研服務(wù)，采用高通量測序、PCR-DGGE、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法，對樣本中的DNA進(jìn)行序列測定，并通過(guò)生信統計分析，對大量數據進(jìn)行處理，揭示腸道中微生物的種類(lèi)以及它們之間的相對豐度和進(jìn)化關(guān)系，探討微生物多樣性，研究腸道微生物與環(huán)境間的相關(guān)關(guān)系。

微基生物擁有Illumina MiSeq、Ion PGM、Roche 454高通量測序分析，PacBio第三代高通量測序分析，PCR-DGGE變性梯度凝膠分析，實(shí)時(shí)熒光定量PCR和克隆文庫等檢測平臺。

5.諾輝健康

諾輝健康2013年成立，致力于研究中國人群高發(fā)癌癥的早期居家篩查和檢測服務(wù)，諾輝健康結合基因檢測和分子診斷技術(shù)，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)應用健康人群大樣本數據平臺和深度學(xué)習技術(shù)，構建以早癌篩查為核心的居家健康自助管理體系。其主要產(chǎn)品有常衛清、常衛友、噗嗤管等。

6.弘?？?

以0-3歲母嬰人群的微生物檢測作為目前的主打產(chǎn)品。其檢測結果包括嬰幼兒的菌群發(fā)育指數、免疫力水平、營(yíng)養吸收水平、腹瀉風(fēng)臉、常見(jiàn)復雜疾病等維度，并給出干預方案建議，指導用戶(hù)選擇合適的喂養策略以及益生菌、益生元等補充產(chǎn)品。此外，弘?？颠€與國內其他公司合作，打造了皮膚微生態(tài)精準護膚等產(chǎn)品。

7.普瑞森基因

利用目前國際上最先進(jìn)的高通量測序和分子診斷技術(shù)，結合自主研發(fā)的微生物基因大數據分析平臺和疾病數據模型，提供多種腸道微生態(tài)檢測服務(wù)和專(zhuān)業(yè)的微生物數據分析服務(wù)。將利用自身的檢測數據建立中華民族特有的腸道微生物基因數據庫和疾病模型，以期為國內制藥和分子診斷等領(lǐng)域的研發(fā)工作提供數據支持。

8.卡尤迪醫學(xué)檢驗實(shí)驗室

卡尤迪醫學(xué)檢驗實(shí)驗室（北京）有限公司為國家衛生和計劃生育委員會(huì )批準設立的第三方醫學(xué)檢驗機構。公司微生物組為優(yōu)勢學(xué)科領(lǐng)域，檢測項目覆蓋個(gè)性化用藥、腫瘤、感染、傳染性疾病等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，無(wú)創(chuàng )、快速分子診斷技術(shù)平臺為特色，提供優(yōu)質(zhì)的診療一體化解決方案。

9.幕恩生物

致力于通微生物分離和培養技術(shù)，發(fā)現、保存、鑒定新的具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的微生物多樣性資源，旨建立全球最大的標準化微生物資源中心。建立起了領(lǐng)先的微生物發(fā)掘技術(shù)平臺一一從微生物多樣性的獲取、微生物高效篩選、發(fā)酵與生產(chǎn)優(yōu)化到微生物劑型開(kāi)發(fā)。

10.微健康基因科技

構建了全球領(lǐng)先的中國兒童腸道菌群數據庫，并為嬰幼童提供科學(xué)精準的腸道偉康檢和預測服務(wù)。檢測產(chǎn)品腸健貝已投入市場(chǎng)。

11.海路生物

主要業(yè)務(wù)集中于糞便標本前處理自動(dòng)化、快速檢測自動(dòng)化等領(lǐng)域。

12.派森諾生物

致力于為健康醫學(xué)、生命科學(xué)等領(lǐng)域提供分子生物學(xué)技術(shù)服務(wù)及大數據挖掘與分析服務(wù)。

13.奕景生物

2018年底有兩款微生態(tài)組治療藥物相繼在美國和加拿大獲準進(jìn)入I期臨床試驗。這兩款藥物分別針對肥胖患者和采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的腫瘤患者，希望通過(guò)開(kāi)創(chuàng )性地運用腸道微生態(tài)療法，為腫瘤和肥胖疾病帶來(lái)新的治療手段和藥物。

14.未知君

未知君是我國第一家專(zhuān)注于腸道微生態(tài)的AI制藥公司，將“人工智能+生物信息分析技術(shù)”，與腸道微生態(tài)技術(shù)相結合，從而提升新藥研發(fā)效率和成功率。

15.知易生物

專(zhuān)注二代益生菌與活菌藥物的研究與開(kāi)發(fā)。

在微生物產(chǎn)業(yè)的熱潮中，一些政策細則仍然不夠完善，阻礙了腸道微生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，使得腸道微生物前景不明朗。在國內，糞菌移植和活菌藥物暫時(shí)還沒(méi)有明確的規定，NMPA對于腸道微生物治療的態(tài)度也不明確。糞菌移植的使用歷史雖然可追溯到至少公元四世紀的中國，但是目前暫無(wú)明確的管理條例，只作為一種醫療技術(shù)而不是藥物，不需通過(guò)藥監局批準進(jìn)行臨床試驗。

目前關(guān)于微生物產(chǎn)業(yè)的格局國內外還是有比較大的差異的。國外公司主要布局治療，而國內公司主要布局檢測的局面。但是微生物要真正實(shí)現產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展，需要更多層次的布局。