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背景介紹:缺氧從異常腫瘤血管,過(guò)度腫瘤細胞增殖和異常淋巴系統產(chǎn)生是在幾乎所有實(shí)體瘤中常見(jiàn)的惡性現象。根據之前的研究,腫瘤缺氧已被證明是腫瘤治療失敗的重要原因之一。特別是對于放射療法,氧氣是殺死腫瘤的活性氧的產(chǎn)生所必需的元素。因此,低氧腫瘤微環(huán)境通常是放療抵抗的重要原因。腫瘤通常是低氧的,這限制了當前腫瘤療法的功效,尤其是放射療法,在該療法中氧氣對于促進(jìn)輻射誘導的細胞損傷至關(guān)重要。全氟化碳,一組的化學(xué)惰性的優(yōu)異的生物相容性合成的分子,已被廣泛研究或在臨床用于各種目的,包括人造血液替代,器官保存,超聲成像和氟磁性成像中使用。
本論文研究人員通過(guò)利用全氟化碳(PFC)促進(jìn)紅細胞滲透的能力,開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)單而有效的兩階段氧氣輸送策略,以使用PFC納米顆粒調節缺氧腫瘤的微環(huán)境。
Unisense微電極系統的應用
將4 mL制備好的PFTBA HSA納米顆?;蛎浇槲铮?2 mg/mL HSA)存儲在無(wú)菌氧氣室中(O 2流量=5 L/min),進(jìn)行PFC氧合1分鐘。使用Unisense氧氣微電極測量溶液中的氧氣濃度。
實(shí)驗結果
發(fā)現PFTBA全氟化碳納米粒子可以通過(guò)物理溶解的氧增加RBC的滲透和O 2遞送。建立了一個(gè)兩階段的O 2的PFTBA作為氧氣載體,PFC被封裝到白蛋白中,并且在沒(méi)有高氧呼吸的情況下靜脈注射到荷瘤小鼠中。在腫瘤中積累后,PFC納米顆粒迅速釋放了物理溶解在PFC中的氧氣,這是氧氣輸送的第一階段。然后,PFC隨后促進(jìn)了紅細胞浸潤,進(jìn)一步釋放了O 2作為氧輸送的第二階段。與應用兩階段氧氣輸送系統后的賦形劑相比,對乳腺癌放射治療(SUM149PT)的腫瘤生長(cháng)率從40%降低至14%。對于低氧結腸癌(CT26),腫瘤的生長(cháng)率也從30%降低到15%。此研究工作提供了一種簡(jiǎn)單但有效的方法來(lái)逆轉腫瘤缺氧,從而逆轉腫瘤對放射療法的抵抗力。PFTBA HSA顯示出未來(lái)臨床過(guò)渡的巨大希望,因為包括PFTBA和白蛋白在內的所有藥物均可在臨床上獲得,并且已被證實(shí)無(wú)毒。
圖1、兩階段氧氣輸送系統的示意圖。靜脈注射后,PFTBA HSA的納米顆粒在腫瘤部位積累由于EPR效應和釋放物理結合直徑(1ST階段氧供應)。同時(shí)PFTBA可以有效抑制腫瘤血管中的血小板活化,破壞維持良好的腫瘤血管屏障,從而導致RBC(紅細胞)的浸潤增加以及RBC在腫瘤中的氧輸送(第二階段氧供應)。
圖2、PFTBA HSA的合成及特征。(A)展開(kāi)自組裝方法的示意圖。首先通過(guò)切斷二硫鍵暴露白蛋白的疏水區域,然后與全氟化碳自組裝以形成PFTBA HSA納米顆粒。(B)通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射檢測的PFTBA HSA直徑。(C)PFTBA HSA的TEM圖像。(D)PFTBA HSA與以下不同溶液混合的穩定性:H 2 O,PBS和血漿。(E)在1個(gè)大氣壓下O 2吸附的PFTBA HSA的氧釋放曲線(xiàn)。
圖3、PFTBA HSA對血小板功能和紅細胞浸潤的影響。(A)在媒介物或PFTBA HSA存在下被凝血酶激活的血小板聚集的代表性圖像。白色箭頭表示血小板聚集的位置;比例尺=50μm。(B)凝血酶誘導的血小板凝集。將數據計算為活化前后的吸光度比(n=6)。(C)ATP從凝血酶激活的血小板中釋放(n=6)。(D)凝塊縮回的代表性照片。(E)定量血清重量(n=8)。(F)凝結重量的定量(n=8)。(G)PFTBA HSA處理的腫瘤切片在不同時(shí)間的H&E染色。白色箭頭表示RBC;比例尺=25μm。(H)賦形劑或PFTBA HSA給藥后血紅蛋白的定量(n=6)
圖4、使用氧微電極探針定量檢測CT26腫瘤內氧濃度(n=7),數據以均數±標準差表示。
圖5、應用氧氣微電極在1個(gè)大氣壓下PFC HSAs的氧結合能力,數據顯示取平均值±標準差。
結論與展望
氧氣是殺死腫瘤活性氧的產(chǎn)生所必需的元素。因此低氧腫瘤微環(huán)境通常是放療抵抗的重要原因。盡管有不同的策略已經(jīng)提出了相反的腫瘤缺氧和獲得更好的結果放療,但仍沒(méi)有良好的氧供體又是可供臨床使用,以減輕腫瘤缺氧。全氟化碳是一組的化學(xué)惰性的優(yōu)異的生物相容性合成的分子,它們的高氧溶解度,全氟化碳已被廣泛探索作為氧供應商加大放射治療或光動(dòng)力學(xué)療法的治療結果。研究人員以全氟三丁胺(PFTBA)具有所有全氟化碳化合物中最強的血小板抑制作用。利用PFTBA的血小板抑制作用,以白蛋白為載體,建立了一個(gè)兩階段的O 2遞送系統PFTBA HSA。其中PFTBA HSA納米顆?;蛎浇槲镌谌芤褐嗅尫叛鯘舛鹊男阅苁峭ㄟ^(guò)unisense氧氣微電極測試完成的,unisense氧氣微電極能夠快速的測試出溶液中氧濃度的微小變化,從而能夠全面了解全氟化碳PFTBA納米顆粒調節氧的性能。該研究工作提出了一種簡(jiǎn)單而有效的方法來(lái)逆轉腫瘤缺氧對放療的抵抗力,提出了關(guān)于兩階段供氧可快速緩解缺氧性腫瘤的微環(huán)境,有效提高放療療效。臨床上已證明了研究中使用的所有物質(zhì)的安全性,確??梢詫⒃摵?jiǎn)單策略快速,輕松地轉化為臨床應用來(lái)解決與腫瘤缺氧相關(guān)的臨床問(wèn)題。