研究簡(jiǎn)介:本研究介紹了一種新型的AZ31鎂合金碘-125種子鏈（AMASS），旨在通過(guò)產(chǎn)生氫氣來(lái)增強實(shí)體瘤對碘-125近距離放射治療的敏感性。研究背景指出，盡管碘-125種子植入能有效殺死腫瘤細胞，但腫瘤的放射抗性限制了其療效。氫氣作為一種具有抗癌特性的醫療氣體，能夠增強免疫療法的效果，但在放射治療中的作用尚未充分探索。研究中，AMASS顯示出pH依賴(lài)的緩慢釋放氫氣特性和優(yōu)良的機械性能，能夠通過(guò)微創(chuàng )手術(shù)植入腫瘤中。體外實(shí)驗結果表明，AMASS降解產(chǎn)生的氫氣能顯著(zhù)抑制腫瘤細胞增殖、增加凋亡、擾亂氧化還原平衡、降低ATP水平，并誘導DNA損傷。在小鼠異種移植瘤和家兔肝臟腫瘤模型中，AMASS與碘-125種子聯(lián)合使用顯示出比單獨碘-125種子更優(yōu)越的治療效果，且無(wú)明顯副作用。機制探討發(fā)現，氫氣通過(guò)調節腫瘤細胞內的ROS水平，破壞氧化還原平衡，促進(jìn)凋亡。同時(shí)氫氣影響線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈，導致線(xiàn)粒體膜電位異常和功能障礙，降低細胞內ATP水平，抑制腫瘤生長(cháng)。此外，AMASS具有均勻的輻射劑量分布和簡(jiǎn)單的植入方式，提高了放射治療的均勻性和便捷性。安全性評估顯示，AMASS植入后，家兔的主要器官未顯示出明顯的毒性效應，血清鎂離子水平也沒(méi)有增加，表明AMASS植入對家兔的造血功能、肝腎功能或血清鎂離子水平無(wú)不良影響。

Unisense微電極測定系統的應用

Unisense微電極系統被用來(lái)測量小鼠模型中腫瘤內氫氣的含量。研究中利用Unisense微電極系統直接插入到小鼠皮下移植腫瘤中，以測量和記錄腫瘤內氫氣的濃度。這種方法用來(lái)評估AZ31鎂合金管（AMATs）在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生氫氣的能力。通過(guò)在小鼠模型中不同時(shí)間點(diǎn)（1周、2周和3周后）使用Unisense微電極系統，能夠觀(guān)察到隨著(zhù)時(shí)間的推移，AMATs降解產(chǎn)生的氫氣水平的變化。通過(guò)比較AMATs組和對照組腫瘤內氫氣水平的差異，研究者能夠評估AMATs產(chǎn)生的氫氣對腫瘤生長(cháng)和治療效果的潛在影響。而相對電壓差異的變化反映了AMATs降解活性和氫氣產(chǎn)生能力的下降，這與AMATs的物理降解和表面積減少有關(guān)。

實(shí)驗結果

研究發(fā)現AMAT具有適當的剛性和與碘-125種子的良好連接性。更重要的是AMAT可以在溶液中降解產(chǎn)生氫氣，并且氫氣的產(chǎn)生速率與pH值有關(guān)。探討了AMAT降解產(chǎn)生的氫氣在增強放射性碘-125種子治療實(shí)體瘤中的作用和潛在的分子抗癌機制。在功能上，AMAT降解產(chǎn)生的氫可以與碘-125種子協(xié)同作用，抑制腫瘤細胞增殖并促進(jìn)細胞凋亡。從機制上講，氫破壞了腫瘤細胞中的ROS穩態(tài)和MMP，損害了線(xiàn)粒體功能，降低了ATP水平，并阻礙了碘-125輻射誘導的DSB的修復，從而增強了碘-125種子療法在實(shí)體瘤中的放射增敏作用。

圖1、新型AZ31鎂合金種子鏈的組裝示意圖和潛在應用。

圖2、AZ31鎂合金管的腐蝕和析氫特性（AMAT）。a）立體顯微鏡和b）掃描電子顯微鏡下腐蝕后不同時(shí)間點(diǎn)AMAT的表面特性。c）目視觀(guān)察不同pH條件下的析氫能力。d）在胎牛血清（FBS）和DMEM培養基中不同時(shí)間點(diǎn)的析氫能力的顯微鏡觀(guān)察。e）在不同pH條件下立體顯微鏡觀(guān)察析氫能力。f）通過(guò)亞甲藍（MB）方法測定pH值為7.3、6.8和5.6時(shí)的相對析氫速率。g）不同pH值下AMAT的失重。

圖3、AZ31鎂合金管（AMAT）增強實(shí)體瘤細胞放射敏感性的機制。a）AMAT處理后不同時(shí)間點(diǎn)VX2細胞中的ROS水平。b）用AMAT和125I種子處理后VX2細胞的線(xiàn)粒體膜電位。c）用AMAT和125I種子處理后MC38細胞的細胞內ATP水平。d，e）用AMAT和125I種子處理后MC38細胞的γH2A.X水平。f）用AMAT和125I種子處理后VX2細胞的BAX和Bcl-2水平。g）氫近距離放射治療的體外機制圖。

圖4、AZ31鎂合金管（AMAT）對小鼠皮下異種移植瘤的治療效果。a）小鼠皮下腫瘤移植的實(shí)驗程序圖。b）小鼠皮下腫瘤植入物中氫的含量的比較AMAT植入后1、2和3周。c，d）小鼠皮下腫瘤的體積。e）腫瘤重量統計圖。f）小鼠皮下移植腫瘤的H&E染色和IHC。

圖5、使用unisesne微電極在小鼠腫瘤內測量氫氣。a)示意圖；b)實(shí)物圖片。

結論與展望

放射性碘-125（I-125）粒子植入是一種近距離放射治療技術(shù)，可通過(guò)X射線(xiàn)和伽馬射線(xiàn)有效殺死腫瘤細胞，在各種實(shí)體瘤的一線(xiàn)治療失敗后作為替代治療選擇。然而腫瘤放射耐藥性限制了其療效。氫氣具有抗癌特性，可以增強免疫療法的療效。然而，它在放療致敏中的作用很少被報道。目前的許多氫輸送方法都涉及產(chǎn)氫納米材料，例如鎂基納米材料。本研究介紹了一種AZ31鎂合金碘-125種子鏈（稱(chēng)為AMASS），具有pH依賴(lài)性緩釋氫特性和優(yōu)異的機械性能。AMASS可以通過(guò)微創(chuàng )手術(shù)植入腫瘤中，在碘-125種子周?chē)尫艢錃?。Unisense微電極系統被用來(lái)測量小鼠模型中腫瘤內氫氣的含量。通過(guò)比較AMATs組和對照組腫瘤內氫氣水平的差異，研究者能夠評估AMATs產(chǎn)生的氫氣對腫瘤生長(cháng)和治療效果的潛在影響。體外實(shí)驗表明，AMASS降解產(chǎn)生的氫顯著(zhù)抑制腫瘤增殖、增加細胞凋亡、破壞氧化還原穩態(tài)和線(xiàn)粒體膜電位、降低三磷酸腺苷水平，并誘導碘-125輻射引起的DNA損傷。氫氣的產(chǎn)生與腫瘤細胞增殖抑制和凋亡增加相關(guān)，這表明氫氣可能在調節腫瘤細胞的氧化還原狀態(tài)和線(xiàn)粒體功能中發(fā)揮作用。在小鼠異種移植和兔肝腫瘤模型中，與單獨的碘-125種子相比，來(lái)自AMASS的氫顯示出卓越的治療效果，沒(méi)有明顯的副作用。此外AMASS具有均勻的輻射劑量分布和簡(jiǎn)單的植入。因此來(lái)自AMASS的氫增強了碘-125粒子的療效，支持碘-125粒子植入在癌癥治療中的進(jìn)一步推廣和應用。